Células cancerígenas y manuales alterados

Definición de cáncer

Una de las ramas que más información nos puede aportar sobre los efectos de la epigenética es el de la oncología. El cáncer puede ser definido como un conjunto de células que tienen la capacidad de reproducirse sin control, a partir de unas células que presentan un conjunto de errores catastróficos (es decir, una serie de mutaciones) que les permite tener esta capacidad de división anárquica. A lo largo de nuestra vida, estos fallos ocurren y la mayoría de las veces nuestros mecanismos de defensa consiguen parar los pies a estos "onco-progenitores", sin embargo nuestro sistema no es siempre infalible y cuando falla, se produce lo que conocemos como cáncer.

Normalmente, las mutaciones que se producen en estas células afectan a aquellas regiones que regulan la división de la célula para que sea adecuada y la detección de errores que activan el proceso de suicidio celular (apoptosis), al no producirse este mecanismo llamado apoptosis, se dice que estas células son inmortales.

Tipos de genes atendiendo en su papel en el proceso cancerígeno

Por consiguiente, los genes relacionados con este tipo de proteínas se clasifican en función de estos roles: si su función primordial es detener el ciclo (la división) o disparar la apoptosis se denominan supresores tumorales; si, por el contrario, promueven la proliferación pasan a denominarse oncogenes. Por otro lado, la célula retorna a un estado de diferenciación primordial, es decir, pierde las características del linaje específico del que partía. (Una célula del intestino que engendraría otras células del intestino, estas células son completamente diferentes a sus progenitoras)




Epigenética en el cáncer

Pero entre estos fallos genéticos, puede darse que errores en la maquinaria epigenética, en las cuadrillas de anotadores y marcadores del genoma, sean los que provocan o desencadenan la catástrofe. Aun así, tenemos en cuenta que siempre la genética y la epigenética son uña y carne. Los genes que contienen la información para construir proteínas que metilan (añadir grupos metilo) el ADN en determinadas circunstancias pueden sufrir mutaciones, lo que provocará su incorrecto funcionamiento, esto poco a poco afecta a todas aquellas herramientas celulares que dependan de un patrón de metilaciones concreto y finamente regulado, como si de una cadena se tratase, haciendo que el problema sea cada vez más gordo. Una célula ya de por sí alterada, si previamente el sujeto ha sufrido un error en sus marcadores epigenéticos, pueden ser el desencadenante de que la célula comience a reproducirse anárquicamente.  A pesar de esto, esta no es la única relación entre epigenética y cáncer: se ha descubierto que las propias células cancerígenas alteran sus patrones epigenéticos, bloqueando aquellos puntos del manual que pueden impedir su proliferación.

Como ya sabemos las células del cáncer se dividen constantemente y cada vez con menos control, por tanto siguen acumulando  más errores en su genoma. Estas nuevas células sufren un proceso de selección natural, siendo las que tienen más capacidad de proliferación, aquellas que prevalecen al resto y formarán el ejército contra nuestro cuerpo, al producirse su invasión.

Además en distintos tipos de cáncer se encuentran alterados los patrones de expresión de microARN específicos es la confirmación de que la expresión génica errónea, funciona inadecuadamente en todos los niveles (genéticos y epigenéticos). Es difícil, no obstante, discernir entre la relación causa-efecto entre la presencia de estos microARN y el desarrollo de un crecimiento carcinogénico o distinguir si la presencia de los silenciadores por antonomasia es una consecuencia de las aberraciones previas. Aún así, el conocimiento de qué microARN específico se encuentra asociado a un tumor concreto es de capital importancia para su estudio y tratamiento. 

De las múltiples razones por las que la lucha contra el cáncer está siendo tan difícil, una de ellas es la falta de una causa única. distintos tipos de cáncer provocados por crecimientos de poblaciones celulares muy distintas, según el órgano de origen; también porque las causas subyacentes son tremendamente complejas. En el presente sabemos que la causa está en las propias células. El desconcierto se da porque existen mutaciones que decimos que son críticas para algunos tipos de cánceres (permitiéndonos entender esta enfermedad como una enfermedad genética con una causa localizada y concreta), sin embargo el cáncer se da por un conjunto de probabilidades en la mayoría de los casos, es cierto que existen ciertas mutaciones que predisponen a sufrir cáncer, pero que estén en nuestro genoma no implica que pueda desarrollarse esta patología. En adicción, algunos miembros de una familia lo padecen y otros no, hasta en gemelos también se dan estos casos. 
Concluimos así, que el cáncer fuese una enfermedad determinada por diferentes factores, en la que los condicionantes ambientales tuviesen una importancia casi plena, a la hora de que apareciese. Tras años de investigaciones sabemos que, efectivamente, esto estaría demostrando. Por esto decimos que la epigenética se presenta como una pieza clave para entender cómo el ambiente juega el papel de desencadenante en el crecimiento tumoral. Por ejemplo, la inhalación de los compuestos nocivos a raíz del hábito de fumar se relacionaba con patrones de metilación aberrantes.





Si bien se había venido observando en numerosos tumores un exceso de metilaciones (y, por tanto, un silenciamiento extremo) en genes responsables de “vigilar” que una célula no se convierta en cancerígena (los mencionados supresores tumorales), nunca ha estado claro si la hipermetilación (es decir, una metilación excesiva) de alguno de estos genes podía, per se, conferir a la célula en cuestión características de malignidad. Un grupo de científicos, mediante técnicas de ingeniería genética, provocaron una hipermetilación artificial de la región promotora del gen p16 (supresor de tumores). Según avanzaban en su desarrollo, los ratones sufrían un incremento enorme de metilaciones en dicho promotor, llegando a silenciar por completo las instrucciones del gen p16. En consecuencia, estos ratones se volvieron especialmente sensibles al desarrollo de tumores, de forma igual a los ratones que no tenían estos genes. Este estudio nos refleja la capacidad de la epigenética, para provocar grandes cambios, en este caso anular a un gen que estaba entero.

Nuevas terapias, un futuro prometedor

Este hecho nos muestra el potencial que puede revestir dominar esta maquinaria desde una perspectiva terapéutica. Se trataría de una corrección selectiva y regulada, dirigiendo regiones capaces de hipo o hipermetilarse hacia los promotores de genes mutados con el fin de corregirlos o silenciarlos (actualmente, se está trabajando). En el presente, existen numerosas estrategias terapéuticas basadas en moduladores epigenéticos. Recordemos que estas marcas que se añaden sobre el genoma son responsabilidad de cuadrillas de trabajadores concretos, proteínas que, siguiendo señales externas, anotan y refinan las instrucciones genéticas. Son proteínas que añaden y quitan grupos metilo, actuando también en las histonas, pudiendo reconfigurar por completo la cromatina de la que forman parte, modificando así de una manera adicional la facilidad de lectura de genes concretos. Para muchos tumores se han ensayado medicamentos basados en histona metil-transferasas o histona acetilasas que consiguen reducir drásticamente el grado de hipermetilaciones presente en el tumor, frenando su crecimiento de forma sustancial. El reto actual será crear fármacos de gran especificidad, puesto que hasta el momento solo podemos inhibir de forma global, lo que puede afectar a otros tejidos sanos o incluso crear el efecto contrario, abriendo regiones génicas que deberían permanecer cerradas. Aún así este campo de estudio, es muy prometedor.







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